抗生素，奥特康唑 
奥特康唑(Otesecanazole)是Mycovia Pharmaceuticals研发的抗真菌药物，是一种新型口服生物可利用的选择性真菌细胞色素P450酶51抑制剂，属于金属酶类抑制剂。在治疗复发性外阴阴道念珠菌病患者中显示出良好的疗效，于2022年4月获得美国食品和药物管理局的药用批准上市。金属酶类抑制剂从结构上看可以分为两部分：金属结合部分(Metal-binding group, MBG)和脚手架部分(Scaffold)，前者与辅酶血红素铁结合，后者与金属酶底物结合位点结合，通常认为MBG对金属酶抑制剂的活性贡献最大。目前已上市的抑制CYP51的抗真菌药物有以咪唑为MBG的咪康唑和酮康唑，1,2,4-三唑为MBG的氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑，以四氮唑为MBG的奥特康唑。
1.奥特康唑的合成
奥特康唑的合成难点在含四氮唑侧链的手性三级醇的合成。药化构效关系研究中是通过四氮唑开环氧得到消旋的三级醇，然后SFC拆分来合成奥特康唑(Bioorganic & medicinal chemistry letters 24.15 (2014): 3455-3458.)。
药化路线使用了重氮甲烷以及在最后进行手性拆分，是不适合放大的。Mycovia Pharmaceuticals在一篇工艺专利中报道了奥特康唑的不对称放大合成路线(WO2017049080A1)。其合成策略是通过不对称的Henry反应得到手性醇片段5.7，然后通过Suzuki偶联反应接上右边的2,2,2-三氟乙氧基苯片段，最后关四氮唑环得到奥特康唑。具体合成过程如下：2,5-二溴吡啶5.1在当量的铜粉作用下与二氟溴乙酸乙酯偶联生成5.2，和原位生成的2,4-二氟苯基锂试剂反应得到酮5.5。5.5也可以由5.2先转化为吗啉酰胺5.4，然后和格式试剂2,4-二氟苯基溴化镁反应得到。5.5在金鸡纳生物碱催化剂5.6的作用下发生不对称Henry反应，以90:10的er值得到三级醇5.7，碳负载铂催化剂(2%Pt)将硝基还原成胺基，然后用L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)进行手性拆分，以33%的收率，99.6%的手性纯得到酒石酸盐片段5.8。
碱性条件下将5.8游离出来，接着和苯硼酸5.9发生Suzuki偶联反应，然后用L-酒石酸结晶得到酒石酸盐5.10。一级胺先和原甲酸三甲酯反应生成亚胺，然后和TMSN3发生3+2环化反应生成四氮唑，最后加入除钯试剂SiliaMetS Thiol除去Suzuki偶联反应残留的钯并结晶得到奥特康唑。
2.奥特康唑的作用机制
CYP51是生物合成固醇所必须的酶之一，CYP51通过一连串氧化反应将羊毛脂(lanolin)转化为固醇，例如真菌中的麦角固醇(ergosterol)、动物中的胆固醇(cholesterol)以及植物中的谷固醇(sitosterol)。固醇是细胞膜的重要组成成份，固醇缺乏会导致膜损伤，麦角固醇是真菌中最丰富的膜固醇，是真菌膜流动性的主要生物调节剂，因此，CYP51作为固醇生物合成的关键酶，是抗真菌药物的重要靶点。奥特康唑通过抑制CYP51的活性阻碍麦角固醇的合成，进而抑制真菌的繁殖(European Journal of Medicinal Chemistry, 2023: 115658; Journal of clinical medicine, 2023, 12(16): 5376.)。
3.参考文献
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2024-06-15
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