莫斯科战役后，德军无力全线进攻，便将战略重点转向南线的高加索油田。1942年夏，德军逼近斯大林格勒，一场残酷的巷战就此展开。希特勒的执念让第六集团军陷入了斯大林格勒的绞肉机。同年11月，苏军发动“天王星行动”，完成了对德军第6集团军以及部分第4装甲集团军约30万人的大包围。1943年2月，被围德军弹尽粮绝，司令保卢斯元帅投降。这场战役成为整个二战的转折点，德军的失败已不可避免。
为了夺回战略主动权，德军在1943年7月发动了最后一次大规模战略进攻——“堡垒行动”，意图在库尔斯克突出部歼灭苏军主力。但在得知德军意图后，苏军构筑了纵深达数百公里的防御体系，严阵以待。7月12日，在普罗霍罗夫卡发生了二战中最大规模的坦克遭遇战。德军始终无法突破苏军防线。随后，盟军在西西里岛登陆，希特勒被迫从东线抽调兵力，战役以失败告终。此战后，德军彻底失去了战略主动权，在东线转入全面防御。
